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Definición y Clasificación

En el 2006 (1) fue publicado el Consenso de la Sociedad de Endocrinólogos Pediátricos de Norteamérica (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) y la europea (European Society for Paediatric Endocrinology) en el que se propone un nuevo léxico. Se parte definiendo los DDS como las condiciones congénitas en las que el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal o anatómico es atípico. Se escapa de los objetivos de este capítulo realizar una revisión de la diferenciación sexual normal dada su complejidad y el gran avance logrado en su conocimiento.

Desde el punto de vista de la clasificación de los DDS se pueden distinguir 4 grandes grupos: DDS XX, DDS XY, DDS Ovotesticular y DDS de los cromosomas sexuales

a. DSD XX. (Antes clasificado como “Pseudohermafroditismo femenino”)

De una manera sencilla podemos decir que a este grupo pertenecen aquellos pacientes cuyo cariotipo es 46 XX, sus genitales internos son femeninos y presentan algún grado de virilización anormal de sus genitales externos.

Aunque los datos de prevalencia e incidencia general de los DDS son limitados se considera que a este grupo pertenecen más del 50% de los casos de pacientes recién nacidos con genitales ambiguos(2), siendo la etiología más frecuente la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Hay otras causas menos frecuentes como son: la deficiencia de aromatasa, el luteoma del embarazo o la presencia de tumores virilizantes maternos.

Debemos recordar que la HSC es una entidad autosómica recesiva y que en más del 95% de los casos es debida a la mutación en el cromosoma 6 del gen que codifica para la 21 hidroxilasa, enzima que actúa en la cascada metabólica que partiendo del colesterol permite la producción de cortisol, aldosterona y andrógenos. Este defecto enzimático lleva a que no haya producción adecuada de cortisol y en al menos 60% de los casos que no se produzca de manera adecuada aldosterona (variedad perdedora de sal) haciendo que se produzca acúmulo de precursores que van a incrementar la síntesis androgénica. El precursor en esta cadena metabólica que se incrementa de manera importante en las pacientes afectadas es la 17 OH Progresterona, la que se utiliza en la tamización neonatal para descartar esta entidad. Vale la pena resaltar que ante el hecho que un 60% de las pacientes no tengan producción adecuada de aldosterona, existe una alta probabilidad que cursen con un desequilibrio hidroelectrolítico significativo que puede poner en peligro su vida. El exceso de andrógenos circulantes ocasiona un aumento del tamaño del clítoris, la persistencia del seno urogenital (canal común en el que desembocan la uretra y la vagina que debería dividirse en el desarrollo embrionario para dejar separadas esta dos estructuras) y la fusión parcial o completa de los labios mayores haciendo que en ocasiones semejen la presencia de un escroto. (3) Hay casos de HSC en los que la virilización es tan severa que los genitales externos tienen un aspecto absolutamente masculino con un seno urogenital que desemboca en la punta del clítoris aumentado de tamaño semejando un pene normal, siendo más frecuente en estos casos el déficit del la 11ß hidroxilasa. (4) (Ver Gráfica No 1)

Como se describe en (c.) hay individuos con cariotipo 46 XX que presentan tejido ovárico y testicular anotándose que se pueden clasificar como un DDS XX pero agregándose el término Ovotesticular.

b. DDS XY(Antes clasificado como “Pseudohermafroditismo masculino”)

Podemos afirmar que en este grupo se clasifican pacientes con cariotipo 46 XY, con genitales internos masculinos y que por alteración de la síntesis androgénica o de la acción de los andrógenos principalmente presentan un defecto en la virilización se sus genitales externos. En el espectro de los DSD XY podemos tener pacientes con genitales masculino normales que cursan con infertilidad hasta pacientes con genitales externos absolutamente femeninos. Dentro de las posibles etiologías vale la pena mencionar las más frecuentes: el Síndrome de Insensibilidad Androgénica (SIA) y el déficit de la 5α reductasa y hacer algunos comentarios sobre el déficit de 3β hidroxi esteroide deshidrogenasa que sirve como ejemplo de las entidades con alteración de la síntesis de los andrógenos

-. El SIA es una entidad que se presenta como resultado de una mutación en el gen que codifica para el receptor androgénico, el que se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma X. Mutaciones en este gen producen como resultado grados variables de disfunción del receptor androgénico y fenotipos que en algunos casos no tienen concordancia con el genotipo como en el caso de la insensibilidad total a los andrógenos en la que los genitales externos son de aspecto completamente femenino (Ver Gráfica No 2). Los casos de insensibilidad total a los andrógenos se pueden detectar durante la infancia en pacientes con fenotipo femenino con hernia inguinal bilateral en las que por hallazgo incidental durante la reparación quirúrgica de la hernia se evidencia la presencia de testículo en el contenido del saco herniario o más tardíamente en pacientes en edad puberal con amenorrea primaria. (5)

-. El déficit de 5α reductasa es una entidad autosómica recesiva en el que un defecto de la 5α reductasa, enzima que cataliza la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona (DHT) ocasiona una virilización inadecuada de los genitales externos. Se produce por una mutación en el gen que codifica para la 5 α reductasa-2 a nivel del cromosoma 2. Usualmente el aspecto clínico de estos pacientes es el de un defecto hipospádico severo perineo-escrotal aunque ocasionalmente los genitales pueden lucir casi completamente femeninos. Cuando estos pacientes nacen con una muy pobre virilización son asignados al género femenino. Al inicio de la pubertad presentan aumento moderado del tamaño del pene, descenso testicular, adquisición de hábito masculino, ausencia de ginecomastia y cambio de identidad de género de femenino a masculino en un porcentaje cercano al 70%. (6)

-. El déficit de 3 β hidroxi esteroide deshidrogenasa (Tipo II) es una entidad producida por una mutación en el gen que codifica para dicha enzima en el cromosoma 1. En general se puede afirmar que es un tipo de HSC en la que por tener un defecto más alto en la cascada metabólica se produce una alteración de la síntesis del cortisol y de la aldosterona pero también se compromete la síntesis de los esteroides sexuales. En el caso de los varones afectados, por la alteración de la síntesis de andrógenos presentan genitales con virilización incompleta usualmente con hallazgo clínico de hipospadias moderada a severa. (7) (Ver Gráfica No 3)

Dentro de los DDS XY también se deben incluir pacientes con cariotipo XY con desórdenes del desarrollo gonadal donde la entidad mas frecuente es la Disgenesia gonadal completa XY (síndrome de Swyer) en la que hay ausencia de determinación testicular a pesar de la presencia de cromosoma Y. (1) Usualmente son individuos con fenotipo femenino o con mínima virilización. Adicionalmente como se describe en (c.) hay individuos con cariotipo 46 XY que presentan tejido ovárico y testicular anotándose que se pueden clasificar como un DDS XY pero se debe referir como DDS XY Ovotesticular.

c. DDS Ovotesticular (Antes clasificado como “Hermafroditismo Verdadero”)

Aunque es una entidad poco frecuente y puede incluirse en otras categorías vale la pena su mención aparte por sus características especiales. Su diagnóstico es histológico y se confirma cuando en un mismo individuo se demuestra la coexistencia de túbulos seminíferos (componente testicular) y tejido ovárico normal. La mayoría de veces la manifestación clínica es ambigüedad genital. (Ver Foto No 4) El cariotipo más frecuente encontrado hasta en un 70% es el XX, 46 XX/46/XY u otros mosaicos son encontrados en un 20% y cariotipo 46 XY es encontrado en menos del 10% de los casos. Las gónadas de estos individuos son variables y se puede encontrar testículo, ovario o un tipo de gónada denominada ovotestis en la que se pueden distinguir en la misma gónada tejido ovárico y testicular. Cuando el género asignado es femenino la posibilidad de reproducción existe, en cambio cuando se asigna el género masculino por presencia de tejido testicular no se ha reportado reproducción y en general los pacientes requieren suplencia androgénica para completar su pubertad por la funcionalidad insuficiente del tejido testicular. (8)

d. DDS con alteración de los cromosomas sexuales.

En este grupo debemos incluir pacientes con DDS cuyo cariotipo no es 46 XX ó 46 XY. Las entidades más frecuentes en este grupo son: Síndrome de Klinefelter y sus variantes (cariotipo 47 XXY), Síndrome de Turner y sus variantes (cariotipo 45 XO), la disgenesia gonadal mixta (cariotipo 45 XO/46 XY) y los casos de DDS Ovotesticular cuyo cariotipo corresponde a un mosaico (46 XX/46XY). (1)

Vale la pena una corta mención a la disgenesia gonadal mixta (DGM), entidad en la que como se anotó, el cariotipo es un mosaico 45XO/46 XY. Usualmente el aspecto clínico corresponde a un paciente con hipospadias y criptorquidia con ausencia a la palpación de una de las gónadas. La mayoría de las veces las gónadas de estos individuos son un testículo de una lado y del otro una gónada completamente indiferenciada que se denomina estría gonadal. (9) (Ver Foto No 5)